Perspectiva del autor sobre "Bioinspiración a partir de Pseudogymnoascus destructans": Avances en el diseño terapéutico mediante señalización ambiental y remodelación adaptativa del proteoma.
- Michellie Hernandez and Chat GPT
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Actualizado: hace 6 minutos
En mi artículo publicado: "Bioinspiración a partir de Pseudogymnoascus destructans o el hongo de la nariz blanca".(1), mi objetivo no era simplemente examinar la biología de Pseudogymnoascus destructans (Pd), sino presentar un nuevo marco para el descubrimiento de terapeuticos, inspirado en una de las estrategias adaptativas más eficaces de la naturaleza. En lugar de concentrarme exclusivamente en los factores de virulencia fúngica o en proteínas individuales expresadas durante la infección para favorecer su crecimiento, busqué comprender el proceso biológico que permite al hongo adaptarse continuamente a distintos entornos mediante la detección de señales externas y la remodelación selectiva de su proteoma. De este modo, poder orientar los terapeuticos hacia los sensores del patógeno y la vía de señalización que se activa al detectar cambios en su entorno, y así —hipotéticamente— evitar el desarrollo de factores de virulencia y frenar la progresión de la enfermedad.
El concepto central de este trabajo es que la progresión de la enfermedad no está determinada únicamente por la presencia de genes de virulencia, sino por las vías de señalización que regulan cuándo se expresan dichos genes. Cuando *Pd* pasa del suelo de las cuevas a la piel de los murciélagos en hibernación, se encuentra con un entorno extracelular completamente distinto. Mi revisión plantea que la detección del entorno desencadena vías de señalización intracelular que aumentan selectivamente la expresión de genes codificando las proteínas necesarias para la supervivencia en ese medio específico; esto modifica, en última instancia, el proteoma del organismo para favorecer la invasión del huésped, la evasión del sistema inmunitario, la obtención de nutrientes y la penetración en los tejidos.
Esta perspectiva desplaza el objetivo terapéutico hacia una etapa anterior de la cascada de las proteinas biológicas. En lugar de actuar en una fase posterior sobre proteínas virulentas individuales ya sintetizadas, propongo investigar las vías de señalización que detecta su entorno responsables de iniciar la expresión génica selectiva de estas proteinas. Si se logran interrumpir estos mecanismos de señalización, el patógeno podría conservar su capacidad de adherirse a los tejidos del huésped, pero hipotéticamente, perdería la facultad de transformarse en su fenotipo altamente virulento, ya que nunca llegarían a producirse las proteínas necesarias para la progresión de la enfermedad.
Una de las motivaciones detrás de esta hipótesis fue el creciente número de estudios transcriptómicos que demuestran que *Pd* expresa distintos grupos de genes en respuesta a cambios en su entorno. Los estudios de secuenciación de ARN han identificado numerosos genes implicados en la remodelación de la pared celular, la adquisición de micronutrientes, las respuestas al estrés y la producción de proteasas extracelulares, los cuales experimentan un incremento significativo en la regulación durante la infección. Más que considerar estas observaciones como hallazgos aislados, las interpreto como evidencia de un sistema regulador adaptativo e integrado, controlado por la detección de señales ambientales y la señalización intracelular.
Este concepto trasciende el síndrome de nariz blanca. ya que en el ámbito de la biología, los organismos detectan continuamente cambios en su entorno y modifican la expresión génica para optimizar su supervivencia. Las células cancerosas activan vías de respuesta a la hipoxia que favorecen su supervivencia en entornos con bajos niveles de oxígeno. Las células inmunitarias alteran sus programas de transcripción tras detectar patógenos. Las células madre se diferencian en respuesta a moléculas de señalización extracelular. Del mismo modo, los hongos patógenos modifican sus proteomas tras detectar tejidos del huésped. El patrón biológico recurrente es notablemente similar: las señales externas activan vías de señalización intracelular que alteran la expresión génica y, en última instancia, remodelan el proteoma celular. Mi revisión plantea que esta secuencia adaptativa constituye, por sí misma, una oportunidad terapéutica poco explorada.
El desarrollo actual de fármacos antifúngicos ha comenzado a investigar cada vez más las vías reguladoras que controlan la adaptación fúngica, incluidas las vías de respuesta al estrés como las de la quinasa MAP, la calcineurina, TOR y otras redes de señalización. Del mismo modo, la investigación sobre antivirulencia ha desplazado su enfoque desde la eliminación de patógenos hacia la prevención de la expresión de sus rasgos de virulencia. El marco que propongo se alinea conceptualmente con estas tendencias emergentes, al tiempo que enfatiza un punto de intervención aún más temprano: el bloqueo de los eventos de señalización ambiental que preceden e inician la remodelación adaptativa del proteoma, antes de que se sinteticen las proteínas asociadas a la virulencia que puede ser utilizada como medicamentos adjuntos a los antifúngicos que eliminan el patógeno.
El artículo también presenta una filosofía de diseño bioinspirado más amplia. En lugar de considerar al *Pd* únicamente como un patógeno, examino su notable capacidad de adaptación ambiental como una estrategia biológica capaz de inspirar la innovación tecnológica. Esto condujo a la propuesta del «Parche de Hongos Simbióticos» (*Symbiotic Fungi Patch*), una plataforma especulativa diseñada para aplicar principios derivados de la biología adaptativa del *Pd* a hongos medicinales beneficiosos; estos hongos serían capaces de liberar metabolitos terapéuticos mediante un sistema de microagujas, manteniéndose al mismo tiempo confinados físicamente dentro del dispositivo. Este concepto se plantea como una hipótesis de diseño bioinspirado que requeriría una amplia validación experimental —en aspectos de viabilidad de ingeniería, seguridad, confinamiento y consideraciones normativas— antes de cualquier posible aplicación biomédica.
Una contribución igualmente importante de este trabajo es la abstracción de la estrategia biológica de *Pd* para convertirla en un principio de diseño generalizado. Mediante la metodología de biomímesis, traduje un mecanismo biológico complejo en un marco aplicable más allá de la biología de los hongos. La secuencia —detección ambiental, activación de vías de señalización, expresión génica selectiva, remodelación del proteoma y función adaptativa— representa una estrategia a nivel sistemáticos que la naturaleza emplea repetidamente en diversos organismos. Al identificar esta arquitectura recurrente, la revisión busca inspirar innovaciones terapéuticas que regulen la adaptación biológica en sí misma, en lugar de limitarse a actuar sobre sus productos resultantes.
Reconozco plenamente que varios aspectos de la estrategia terapéutica propuesta siguen siendo hipotéticos. Aún no se han caracterizado completamente las vías de señalización precisas responsables de iniciar la expresión génica adaptativa de *Pd*, y serán necesarios estudios experimentales para validar si la interrupción de estas vías puede reducir la virulencia sin afectar negativamente al huésped. No obstante, considero que la identificación de estos mecanismos reguladores situados al principio de detectar su entorno constituye una cuestión científica importante que merece ser investigada en el futuro.
En última instancia, la principal innovación de esta revisión radica en replantear la patogénesis fúngica como un proceso dinámico de remodelación adaptativa del proteoma, impulsado por la percepción del entorno. En lugar de preguntarse qué proteínas de virulencia deberían inhibirse, propongo plantear cómo los patógenos deciden qué proteínas producir inicialmente en respuesta a su entorno. Comprender y manipular este proceso biológico de toma de decisiones podría, a la larga, abrir nuevas vías para terapias antifúngicas y, en un sentido más amplio, para estrategias biomiméticas que aprovechen los mecanismos adaptativos de la naturaleza para abordar desafíos en medicina, biotecnología y diseño regenerativo.
Michellie Hernandez. Bio Inspiration from Pseudogymnoascus Destructans or White Nose Fungus. Am J Biomed Sci & Res. 2025 28(3) AJBSR.MS.ID.003679, DOI: 10.34297/AJBSR.2025.28.003679
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